Горните неврони на мозъка, които отговарят за движението, се намират в полусферичната кора, слизат и се свързват в булбарната секция с процесите си с клетките на гръбначния мозък.
Мотоневроните на гръбначния мозък също са често срещани в областите на лумбалната, гръдната и цервикалната област (въз основа на типа мускули, където са насочени сигналите, управляващи тяхната контракция). Моторният неврон провежда нервните импулси от гръбначния мозък към мозъчната кора.
Болестта на моторния неврон (MND) е невродегенеративна патология с нарастващ характер, в резултат на което се увреждат моторните неврони на гръбначния мозък и мозъка. В резултат на постепенното отслабване на нервните влакна мускулната слабост се увеличава с повишени симптоми и смърт.
Поради увреждане на моторните неврони, функциите на гръбначния мозък и гръбначния стълб изчезват, парализа постепенно се появява, речта се губи и поглъщането е трудно.
Честотата на заболяванията е 2-5 души до 100 хиляди души годишно. Болестта се проявява на възраст 50-70 години, понякога при пациенти на възраст под 40 години. Средно, пациентите живеят 1-4 години след диагнозата.
Засегнати области
С постепенното развитие на заболяването на моторните неврони, пациентите показват увеличаване на проблемите с дишането, преглъщането, движението и комуникацията с други хора. Възможно е да възникнат следните трудности:
- Ръце, ръце. Дори когато извършвате ежедневни задачи (миене на съдове, завъртане на чешмата, натискане на клавишите), ще има все по-големи трудности с увеличаване на слабостта в дланите и ръцете.
- Крака. Поради отслабването на краката, пациентът все по-трудно ще се движи.
- Емоционално състояние. Понякога може да има засегнати области, които са отговорни за емоционални реакции, което се проявява чрез неволен смях или плач от физиологичен характер.
- Раменете, шията. След известно време на пациента става трудно да диша поради отслабване на мускулите на врата.
- Дишане. По принцип болестта се разпространява към дихателните мускули, което затруднява дишането.
- Поглъщане, речеви функции. Може да има затруднения с яденето, пиенето и говоренето.
При някои пациенти MND причинява нарушена памет, намалена концентрация, затруднено избиране на думи и учене. Това означава, че има невидима и скрита промяна в умствените функции.
При MND интелектът не е нарушен, пациентите са наясно с всичко, което се случва. За много хора зрението, вкусът, допирът и слуха не са засегнати, функциите на пикочния мехур, червата, гениталиите (до по-късните етапи) и сърдечния мускул остават функционални.
Патогенеза и патология на заболяването
Болестта на моторния неврон се счита за мултифакторен тип патология, чието развитие е резултат от ефектите на генетичната наследственост с фактори на околната среда.
В 10% от случаите заболяването се свързва със семейни форми, където 25% се характеризират с мутация на гена SOD-1. Понякога спорадичните видове патология са свързани с промени в други гени (неврофиламенти) в резултат на дисфункция или структура, под действието на които моторните неврони започват да се дегенерират. Механизмът се поставя под действието на провокатори (възраст, пол, тежки метали и др.). Връзката между появата на болестта от инфекциозните агенти е малко вероятна.
Клинично, невроните се дегенерират с разрушаването на 80% от клетъчните структури, което затруднява навременната патологична терапия и се нуждае от диагностични изследвания по време на предклиничния етап.
Невроналната дегенерация и променените кортикоспинални пътища се определят от фронталните лобове, в слоеве 3, 5 на централните гири, моторни ядра 5, 7, 9 и 11 на нервите на черепа в мозъчния ствол. В различни стадии на промяна на моторните неврони се определят еозинофилни, базофилни включвания и малки тела на Бунина.
В проксималните аксони се образуват аксонови сфероиди. Въз основа на получените данни има нарушения на движението и разграждането на протеините. В мускулните структури се определя чрез денервационна атрофия.
Какво причинява смъртта на моторния неврон?
Според експертите, основните причини за MND са наследствените фактори и факторите на околната среда, които увеличават риска от патология.
Приблизително 5-10% от пациентите с моторни невронни заболявания имат фамилна наследствена форма. По принцип МНД е диагностицирана (90-95% от случаите) със спорадична форма, която се появява по неизвестни причини.
Според епидемиологични проучвания е установена възможна връзка между ефектите на шока, механичните наранявания, високите спортни натоварвания и вредните вещества върху развитието на заболяването.
Провеждат се изследвания на механизмите на увреждане на вътреклетъчните процеси, поради което двигателните неврони с околните клетки умират.
Възможните причини включват стачка и неправилно функциониране на „редактори” при обработката на РНК, промени в химическите комуникационни връзки на гръбначния мозък, нарушено транспортиране на метаболитни продукти, хранителни вещества, натрупване на протеинови агрегати в неврони с нарушени нормални функции и залепване, поява на свободни кислородни радикали, нарушена енергия клетки и хранителни дефицити за мотоневрони. Също така, смъртта на моторните неврони може да настъпи поради околната среда на глиалните клетки, които могат да бъдат токсични.
Основните и редки видове MND
Болестта на моторния неврон има няколко основни форми:
- ALS (амиотрофична латерална склероза) се развива при 80% от хората с болест на моторни неврони, причинява предимно слабост, спазми и изтощение в мускулите, скованост на горните и долните крайници;
- PBP (булбарна парализа на прогресивен тип) засяга около 10-25% от хората, разпространява се до невроните на гръбначния мозък и мозъка и се проявява с трудности при дъвченето, преглъщането и неразбираемото говорене;
- мускулно-прогресивна атрофия (8%) - рядък вид MND, разпространяващ се към моторните неврони в долните крайници, слабост, мускулна атрофия, фасцикулация и загуба на тегло;
- PLC (латерална първична склероза) (2%) засяга главно моторните неврони в горните крайници, развивайки мускулна спастичност, нестабилно ходене, затруднено говорене.
Симптоми и клиника BDN в зависимост от формата
Цяла група заболявания засяга моторните неврони. Структурата на невроните се състои от две групи клетки, необходими за доброволни движения.
Първата група включва моторни неврони, намиращи се в прецентралната церебрална извивка, а втората група включва неврони, разположени в ствола на гръбначния мозък и мозъка.
В зависимост от местонахождението на мъртвия двигателен неврон, формата на болестта и нейните симптоми ще зависят.
При спастична параплегия е засегната моторният неврон от първата група, при спинална мускулна атрофия, педиатрична парализа - втората група, а при амиотрофичната латерална склероза и двете групи неврони.
Форми на MND и техните прояви:
- Спастичната параплегия се определя от увеличаването на спастичния тонус на краката с нарушение на походката. Това е причинено от генетични мутации.
- Спиналната мускулна атрофия се характеризира със слабост и мускулна контракция, отсъствие на тяхното активиране или инервация от нервните влакна. В зависимост от времето на поява на първите симптоми и разпределението на мускулната слабост се извършва класификация на гръбначно-мускулната атрофия.
- По-честа патология на опорно-двигателния апарат е UAS, честотата на която се увеличава с възрастта. В резултат на това прогресира некроза на некрозата, увеличава се слабостта и мускулната атрофия.
- Церебрална парализа, полиомиелит е вирусно заболяване на долните неврони.
Диференциална диагностика
Диагнозата MND се потвърждава чрез електронно-хроматография, която разкрива генерализиран процес на денервация. За откриване на спонтанност, продължителност на двигателните единици, фасцикулации, фибрилация се провежда тристепенна игла EMG.
Стимулиращата електронейромиография позволява да се открие забавянето на моторните влакна, пирамидалната недостатъчност.
Транскраниалната магнитна стимулация показва намаляване на възбудимостта в централните мотоневрони. ЯМР ви позволява да изключите други патологии с подобна клиника (херния или компресия на тумор).
Възможности за лечение
Болестта на моторния неврон е нелечима и целта на терапията е да забави развитието на процеса, намалявайки тежестта на симптомите, тъй като няма методи за пълно излекуване. Доказана е ефективността на Rilutec, пресинаптичен инхибитор.
Както при ALS, могат да се използват антиоксидантни агенти. Също така, експерти предписват креатин, карнитин, витамини. Друго лекарство е рилузол, но лекарството не е официално достъпно за пациенти в Руската федерация. Подобно на Rilutec, лекарството намалява количеството на освободения глутамат чрез предаване на нервните импулси.
Лечението на болка от мускулни спазми се счита за полиактивна терапия, за която карбамазепин се предписва в доза от около 100-200 mg няколко пъти на ден. С повишен мускулен тонус, трябва да вземете мускулни релаксанти (Sirdalud, Baclofen).
Дихателната поддръжка е основен фактор, влияещ върху качеството на живот и прогнозата. С прогресирането на патологията се наблюдава отслабване и атрофия на мускулите на диафрагмата и други мускулни групи. Необходима е неинвазивна вентилация на белите дробове.
Нормализира съня, намалява умората и задух. Използва се апарат със специална маска.
Ако функциите на поглъщане са нарушени, тогава храненето се извършва с назогастрална тръба, поставя се гастростомия. Предназначен за специална диета, която компенсира липсата на калории.
Когато заболяването BDN е трудно да се говори за прогнозата. В редки случаи хората живеят десетилетия. Човек може да умре след няколко месеца. Но средната продължителност на живота е 2-5 години от началото на откриването на болестта. Няма конкретни превантивни мерки.
ALS - моторните неврони умират напълно
По време на АЛС, равномерно изразените симптоми на централна и периферна парализа се комбинират с преобладаването на някои симптоми в сравнение с други (сегментарно-ядрени или пирамидални варианти). В по-късните стадии на заболяването преобладава периферната парализа.
По време на АЛС увреждането на моторните неврони започва в предните рога на спиновия мозък. С прогресирането на патологията булбарните нарушения се проявяват главно при мъжете.
Отличава се дебютът на гръдния кош, шийката на матката, дифузния и лумбалния дебют. Класическият вариант е шийката на матката, първите симптоми на която се характеризират със слабост и атрофия на ръката, нарушени от малки движения, наличието на фасцикуларните гърчове на засегнатите мускули.
Стивън Хокинг - най-известният пациент с АЛС
Освен това се появяват слабост и атрофия на мускулите на раменния пояс, за които пациентите трудно се обличат, за да вдигнат ръцете си над хоризонталната равнина. Първо, засегната е едната страна на тялото, а след това симптомите се появяват от друга с развитието на горния смесен парапарез.
Слабостта и сковаността на долните крайници се развиват, за пациентите е трудно да ходят на дълги разстояния и да се движат нагоре по стълбите.
Разрушават се екстензорните мускули с проява на смесена долна парапареза. В по-късните стадии се появяват псевдобулбарни и булбарни синдроми и поява на дисфагия.
Първите симптоми на гръдния дебют ще бъдат фасцикулации, мускулна атрофия в корема, гръб и слабост. За пациентите става трудно да застанат и да се наведат. В следващите етапи се появява смесена едностранна хемипареза с участието на мускулите на противоположната част на тялото. В началния етап отпадат коремните рефлекси. В резултат на респираторни заболявания настъпва смърт.
Дифузният дебют се проявява с признаци на нарушени периферни мотоневрони с изразена умора, респираторни нарушения. Телесното тегло се намалява преди появата на дисфагия, смъртта настъпва в резултат на дихателна недостатъчност.
Обикновено лезията на дъвкателната и лицевата мускулатура идва по-късно, за пациента е трудно да изтръгне езика, издърпа устните в тръбата, надуе бузите.
Усложненията на АЛС включват парализа, пареза на цервикалните мускули и крайници, нарушено преглъщане, дихателна недостатъчност, контрактури на крайниците, аспирационна пневмония, уросепсис, депресия, болезнени мускулни спазми, кахексия. С напредването на двигателните нарушения пациентът умира.
Диагностика и лечение
Диагнозата АЛС се основава на подробен анализ на клиниката. Електронейромиографията (EMG изследване) се провежда, за да се потвърдят нарушенията на моторните неврони.
Няма ефективно лечение на патологията. Можете да забавите смъртта за няколко месеца, като приемате Riluzole в доза от 50 mg 2 пъти дневно. Основата на терапията е лечебна гимнастика, физическа активност, диета и др.
Болезнените мускулни спазми се елиминират от Дифенин, Хинин сулфат, Тегретол, Финлепсин, витамин Е400 mg, Изоптин или магнезиеви препарати. При слюноотделяне се предписват атропин и бускопн, със спастичност, сирдалуд, баклозан, мемантин и др.
Болковите симптоми се елиминират чрез аналгетици. Временното подобрение може да бъде от антихолинестеразни агенти. Също така, експертите предписват антидепресанти (амитриптилин, серталин).
Пациентът трябва да поддържа физическа активност, с прогресирането на патологията, за да използва специални устройства. В резултат на това дисфагията може да изисква хранене през тръба или гастростомия. Наскоро бяха проведени изследвания на патологията на стволови клетки.
UAS се счита за фатална патология, средната продължителност на живота е 3-5 години. Само 10% от пациентите живеят 10 години. Отрицателните прогностични показатели включват булбарни нарушения, напреднала възраст.
Болест на моторния неврон: причини, видове, симптоми и лечение
Болестта на моторния неврон МКБ-10 принадлежи към класа на заболяванията на нервната система със системна атрофия на елементите на централната нервна система. Болест на моторните нерви (MND) също се нарича амиотрофична латерална склероза (ALS) или болест на моторния неврон. Това заболяване се характеризира с лезии на горните неврони на мозъка с последващо нарушение на връзката им с гръбначния мозък. В резултат на заболяването се развива парализа на цялото тяло. Днес BDN е неизлечима болест. Всички терапевтични средства имат за цел да забавят прогресирането на патологичния процес и да подобрят качеството на живот на пациента. В болницата Юсупов висококвалифицираните невролози извършват поддържаща терапия за пациенти с MND, което спомага за облекчаване на тяхното състояние.
Болест на моторни неврони: видове
Заболяването на моторния неврон има код ICD-10 G12: Спинална мускулна атрофия и свързани синдроми. Той принадлежи към групата на неврологичните заболявания, при които са засегнати моторните неврони. Синоними: болестта на Лу Гериг, болестта на Шарко. В много страни терминът "амиотрофична латерална склероза" (ALS) обикновено се използва за обозначаване на болестта на моторния неврон като най-често срещаната патология в тази група. Те включват също:
- Наследствена спастична параплегия;
- Първична странична склероза;
- Прогресивна мускулна атрофия;
- Болест на моторния неврон, булбарна форма;
- Pseudobulbar парализа;
- Първична странична склероза.
Заболяването се характеризира с дегенерация на моторни неврони в мозъчната кора, мозъчния ствол, кортикоспиналния тракт и гръбначния мозък. Резултатът е прогресивна мускулна парализа.
Заболяването е рядко. Неговото разпространение е около 2-3 души на 100 хиляди годишно. Най-често заболяването се среща при хора на възраст 60-70 години, въпреки че е възможно развитието на патология при хора под 40 години.
Заболяване на моторни неврони: причини
Въз основа на факта, че заболяването на моторния неврон по МКБ-10 се нарича системни атрофии с преобладаващо увреждане на централната нервна система, неговите основни характеристики са дегенеративни процеси в централния гири на челните лобове. Деструктивният процес се разпространява до ядрата на моторните неврони на мозъчния ствол с промяна в кортикоспиналните пътища. Резултатът е бавно прогресираща мускулна атрофия.
Причините за развитието на BDN са наследствените и екологичните фактори. В семейни случаи на патология на развитието се отбелязват мутации на отделни гени, кодиращи ДНК-свързващи протеини. Наследствена форма на патология се среща в 5-10% от случаите. В други случаи причината за патологията остава неизвестна.
Провокативните фактори могат да бъдат:
- Шок и механични увреждания на мозъка и гръбначния мозък;
- Прекомерно физическо натоварване
- Излагане на вредни вещества.
В момента болестта на двигателния нерв продължава да се изучава. Развиват се теории за връзката на патологията с нарушаването на работата на химичните структури на РНК, неуспеха на транспорта на метаболитни продукти в клетките и разпадането на енергийния метаболизъм.
Проучванията показват, че инфекциозните заболявания, като полиомиелит, не причиняват заболяване на двигателния нерв, въпреки че се характеризират с прогресивна мускулна атрофия. Въпреки че патологиите имат приблизително един и същ краен резултат, механизмите на тяхното действие са различни.
Болест на моторния неврон: симптоми
Прогресивна мускулна атрофия се причинява от дистрофични процеси в моторните неврони. Клиничните прояви ще зависят от групата на клетките, в които е настъпило разстройството. Например, заболяване на моторни неврони с амиотрофична латерална склероза възниква в резултат на невронално увреждане в предентралните мозъци и на гръбначния стълб. Спастичната параплегия се развива с аномалии в предцентралната мозъчна извивка. Прогресивна булбарна парализа възниква на фона на промените в булбарната група на каудалните нерви с увреждане на техните ядра и корени.
С прогресирането на патологията пациентът има нарушения в движението, проблеми с преглъщането, дишането и комуникативните умения се влошават. Заболяването има следните характерни симптоми:
- Влошаване на работата на ръцете, фини двигателни умения. Трудно е за пациента да изпълни най-простите задачи: отворете дръжката на вратата или натиснете, вземете предмета, натиснете бутона;
- Има нарастваща слабост в краката, което води до затруднения в движението;
- Мускулите на врата са отслабени, което затруднява дишането, поглъщането на храна и водата;
- Заболяването често засяга мускулите, които участват в процеса на дишане;
- Ако засегнатите участъци на мозъка са отговорни за емоциите, пациентът може да не контролира поведението си, понякога да се смее или да плаче без причина.
С прогресирането на патологията, паметта се влошава, концентрацията намалява, комуникацията с други хора става трудно. В по-късните етапи пациентът става напълно обездвижен и се нуждае от постоянна грижа. В този случай, болестта не засяга интелекта, пациентът продължава да усеща вкус и мирис, слухът и зрението не страдат. Функциите на сърдечния мускул, червата, пикочния мехур, гениталиите остават непроменени.
Болест на моторни неврони: лечение
Към днешна дата нелечимите заболявания включват заболяването на моторния неврон. Не бяха регистрирани случаи на възстановяване. Всички средства на съвременната медицина са насочени към забавяне на развитието на дегенеративни процеси и подобряване на състоянието на пациента.
Единственото лекарство при лечението на MND, чиято ефективност е доказана от две независими клинични проучвания, е Riluzole (Rilutek). Неговото действие е насочено към намаляване нивото на глутамат, който се освобождава по време на предаването на нервните импулси. Също така имат положителен ефект на лекарства, които свързват свободните радикали и антиоксидантите.
Има нови разработки в лечението на заболяването на моторните неврони. Много изследвания доказват имунологичния характер на развитието на патологията, но надеждно ефективните лекарства все още са в напреднал стадий.
Симптоматичната терапия включва средства за подобряване на състоянието на пациента. Прилагайте мускулни релаксанти за елиминиране на болезнени мускулни спазми. Уверете се, че поддържате дишането с неинвазивна вентилация със специална маска.
Ако поглъщането е трудно, храненето се извършва през сонда. За тази цел се съставя специална диета, която отговаря на всички хранителни нужди на организма.
Прогнозата за заболяването е неблагоприятна. В редки случаи пациентите живеят до 10 години. Обикновено продължителността на живота е 2-4 години след поставянето на диагнозата.
В болница Юсупов се осигуряват качествени палиативни грижи за пациенти с двигателни нервни заболявания. В катедрата по неврология работят професионални медицински служители, които са запознати със спецификата на подпомагане на такива пациенти. В болница Юсупов са създадени всички условия за комфортен престой на пациента с предоставяне на всички необходими медицински услуги за него.
Амбициозният проект за проучване и разработка предлага надежда за ново лечение за заболяване на моторните неврони
Изследователи от Института за транснационална невронаука (SITraN) на Университета в Шефилд участват в амбициозен европейски изследователски проект, насочен към намиране на нови лечения за заболяване на моторните неврони (MND).
Сътрудничеството на водещите световни академични изследователски групи е насочено към идентифициране на терапевтичния потенциал на молекулата (интерлевкин-с), която естествено се произвежда в нашето тяло, спомага за регулирането на имунната система и възпалението, което допринася за увреждане на моторните неврони в MND.
Интерлевкин-2 е все още ефективен.
Понастоящем, малка доза от молекулата, интерлевкин-2, се използва за лечение на заболявания, които засягат имунната система, включително диабет, артрит, чернодробно заболяване, усложнения от лечението на левкемия и други видове рак на стволови клетки.
Въпреки че интерлевкин-2 се използва във високи дози за лечение на рак в продължение на много години, той е много по-безопасен, но все още ефективен, когато се използват малки дози от тези имунни нарушения, тъй като той може да потисне вредните имунни отговори.
"Нашата основна цел е да постигнем пробив в лечението на MND, значително забавяйки развитието на болестта с ниски дози интерлевкин-2", казва д-р Гилбърт Бенсимон от Университетската болница в Ним, Франция, който е ръководител на проекта за промяна на имунния отговор и резултати Склероза (Мирокали - Модификация на имунния отговор и резултати при амиотрофична латерална склероза).
Рилузол може да забави развитието на MND
Към днешна дата само едно лекарство - рилузол - е показало, че може да забави развитието на MND, но ефектът му върху качеството на живот на пациентите с това заболяване е незначителен. Много други лекарства са тествани, но техните проучвания не са успели.
Професор Найджъл Лий, съ-домакин и главен изследовател на клинични проучвания от Медицинското училище в Брайтън и Съсекс, каза:
„Имаме удоволствието да си сътрудничим с водещите световни изследователски групи в развитието на биомаркери, имунология, генетика и генно изразяване на този проект. Това сътрудничество ще ни позволи да изследваме редица фактори, които могат да повлияят на BDN. Взети заедно, тези проучвания трябва да ни позволят да "индивидуализираме" отговорите на леченията, които могат да бъдат открити по време на проучването. "
Други нови характеристики на проучването MIROCALS включват:
- Включване на биомаркери за наблюдение на активността на заболяването, състоянието на имунната система и техните отговори на ниски дози интерлевкин-2.
- Включване в проучване с новодиагностицирана амиотрофична латерална склероза. Това означава, че изследователите ще могат да контролират лечението в ранния стадий на развитие на болестта и да увеличат максимално потенциала за откриване на ползите от ниските дози интерлевкин-2.
- Изследването на комплексни генетични фактори, които могат да повлияят на отговора на лечението с рилузол и / или ниски дози интерлевкин-2.
Планирането на проекта ще започне през септември 2015 г., а изследователите възнамеряват да включат първите пациенти в проучването през септември 2016 г. Учените възнамеряват да завършат проучването през 2019 г. В същото време изследователите работят за необходимата подготвителна работа за MIROCALS, включително малко проучване във Франция.
Професор Ли добави: „В допълнение към разработването на нови лечения за заболяване на моторните неврони, проучването на MIROCALS има за цел да осигури нов подход към клиничните изпитвания, за да се преодолее застоя в разработването на нови лечения за прогресивни заболявания, които включват MND, деменция и болест на Паркинсон.”
Професор Памела Шоу, директор на SITraN и един от основните изследователи, участващи в това проучване, каза: „Това е много интересно експериментално медицинско проучване с участието на няколко водещи европейски центрове за изследване на MND. Не можем само да проучим дали интерлевкин-2 забавя хода на заболяването при MND, като модифицира възпалителния отговор в нервната система. Ще проучим и биомаркери в лабораториите SITraN, ръководени от д-р Жанин Кирби, което ще ни каже в ранен стадий на заболяването, дали лечението е полезно и дали всички пациенти или в определена подгрупа имат положителен отговор.
ваксина и метод за лечение на заболявания на моторни неврони
Изобретението се отнася до медицина, неврология и се отнася до метод за намаляване на прогресията на заболяването и / или защита на моторните неврони от дегенерация и / или защита срещу токсичност на глутамат при пациент, страдащ от заболяване на моторния неврон (MND). Методът включва имунизация на определен пациент с ваксина, съдържаща четири-аминокиселинен съполимер на тирозин-глутамат-аланин-лизин Sor-1 като активно средство в ефективна доза за имунизация. Използването на този съполимер осигурява най-висока активност по отношение на възстановяването на моторните неврони в пациента. 9 к.с. f-ly, 9 ill., 6 tab.
КЛАС = "b560m" ганглийни клетки на ретината срещу смърт от глутаматна цитотоксичност и очна хипертония: последствия за глаукома // Proc Nati Acad Sci USA. 2001 Mar 13; 98 (6): 3398-403. Epub 2001 Mar 6, abstract PubMed.
Чертежи към патента на Руската федерация 2303996
Обхват и основа на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до ваксина и методи за лечение на двигателни невронни заболявания (MND), по-специално амиотрофична латерална склероза (ALS).
Болестта на моторните неврони (MND) е името, дадено на група свързани заболявания, засягащи моторните неврони на мозъка (горните двигателни неврони) и гръбначния мозък (по-ниски двигателни неврони). Моторните неврони (или моторни неврони) са нервни клетки, чрез които мозъкът изпраща команди към мускулите под формата на електрически импулси. Дегенерацията на моторните неврони води до слабост и загуба на мускули. Това обикновено се наблюдава първо на ръцете и краката, като някои мускулни групи са засегнати повече от други.
Има няколко класификации на MND. В повечето случаи на MND се наблюдава дегенерация на горните и долните двигателни неврони. Това състояние се нарича амиотрофична латерална склероза (ALS), известна също като болест на Charcot, която се характеризира с мускулна слабост, ригидност и фасцикулации (мускулни трептения). Съществуват и по-малко разпространени форми, при които има по-селективна дегенерация на горните моторни неврони (като първична латерална склероза, PLS) или по-ниски двигателни неврони (като прогресивна мускулна атрофия, РМА). Прогресивна булбарна парализа (PBP или bulbar onset) е вид ALS, който започва с трудности при преглъщане, дъвчене и говорене и засяга приблизително 25% от пациентите с ALS.
Тези форми на MND в много отношения нямат ясни разграничения. При хора с PMA, горните моторни неврони се включват във болестта с течение на времето, а при PMA и ALS някои хора могат да имат затруднения да говорят и да преглъщат различна степен на тежест (булбарна поява на ALS или PMA).
АЛС е хронично прогресивно невродегенеративно заболяване, което се характеризира с постепенна дегенерация на нервните клетки на централната нервна система (ЦНС), която контролира движението на мускулите. Прогресивната загуба на моторни неврони води до постепенна атрофия на скелетните мускули и до неизбежна смърт, обикновено за 2-3 и до десет години след началото на заболяването. Мускулна слабост и атрофия, както и признаци на дисфункция на клетките на предния рог, най-напред се забелязват най-често в ръцете и по-рядко в краката. Районът на началото на заболяването е случаен и прогресията е асиметрична. Само в САЩ понастоящем 30 000 души страдат от ALS и всяка година се докладват около 8 000 нови случая.
ALS се наблюдава в спорадични (SALS) и фамилни (FALS) форми (Mulder et al., 1986; Munsat, 1989). Основните рискови фактори в по-голямата си част са неизвестни, но от 5 до 10% от всички пациенти с АЛС са наследствени (FALS). Установено е, че около 20% от всички фамилни форми имат мутации в гена, кодиращ Cu / Zn тип 1 супероксид дисмутаза на хромозома 21 (Rosen et al., 1993; Brown, 1995). SOD е ензим, който катализира превръщането на супероксидни аниони във водороден пероксид и по този начин SOD може да предпази клетките от вредните ефекти на тези токсични радикали. Изглежда, че токсичността на различни SOD мутанти не се дължи на намаляване на активността на елиминиране на свободните радикали, тъй като не е установена корелация между ензимната активност, полуживота на полипептида и резистентността към протеолиза и възрастта на началото или скоростта на прогресиране на заболяването при хора (виж прегледа Julien, 2001). Трансгенни мишки, експресиращи различни мутанти SOD1, развиват заболяване на моторния неврон и по този начин те са приет модел за тестване на лекарства за лечение на ALS и други болести на моторните неврони.
Наскоро две независими групи от учени откриха нов ген ALS (Hadano et al., 2001; Yang et al., 2001). Този нов ген, наречен ALS2, се намира на хромозома 2 и кодира протеин, наречен alsina. Новият ALS2 ген е мутиран при хора с ювенилна амиотрофична латерална склероза (JALS), известна също като ALS2, и при хора с ювенилна първична латерална склероза (JPLS). Мутациите в различни области на посочената хромозома са свързани с различни болести на моторните неврони. По-конкретно, хората с ALS имат мутация в една област, докато хората с JPLS имат мутации в две други области. В бъдеще, трансгенните мишки, носещи тези мутации, несъмнено ще служат като друг модел за тестване на лекарства за лечение на ALS.
През последното десетилетие бяха проведени многобройни изследвания за изследване на етиологията, прогнозата и прогресията на заболяването. Консенсус не беше постигнат, освен приетата идея, че болестта е многофакторна по отношение на обстоятелствата, които водят до нейното развитие, докато етиологията остава неясна.
Сега е ясно, че много фактори, които допринасят за прогресията на АЛС, се срещат и в много други хронични и остри невродегенеративни заболявания. Тези фактори включват оксидативен стрес, токсични фактори, лишаване от трофична подкрепа и йонни дисбаланси. В продължение на много години са правени опити да се спре прогресирането на АЛС, както при други хронични и остри невродегенеративни заболявания, като се блокират различни цитотоксични медиатори. Повечето от посочените клинични проучвания дават отрицателни резултати (Turner et al., 2001).
Окислителният стрес се характеризира с натрупването на свободни радикали, което може да доведе до смърт на моторните неврони. Свободните радикали увреждат компонентите на клетъчните мембрани, протеини или генетичен материал, като ги "окисляват". Тези свободни радикали могат да бъдат произведени, когато функцията на ензима SOD е нарушена, поради генетична мутация, както се случва при някои пациенти с фамилна ALS, или поради химическата среда около нервните клетки, или те могат да бъдат произведени, когато токсичността, медиирана от глутамат, се увеличи, или поради някаква друга причина. Много ALS пациенти приемат коензим Z Q10 и витамин Е в опит да неутрализират свободните радикали.
Глутаматът е един от най-честите медиатори на токсичност при остри и хронични дегенеративни разстройства (Pitt et al., 2000), като например епилептичен статус, церебрална исхемия, травматично мозъчно увреждане, ALS, хорея на Хънтингтън, латиризъм и болест на Алцхаймер. Глутаматът е основният невротрансмитер на възбуда в човешката ЦНС. L-глутаматът присъства в повечето синапси и е способен на двойна активност: той играе важна роля в нормалното функциониране като основен невротрансмитер, но става токсичен, когато физиологичните му нива са надвишени.
Що се отнася до гръбначните моторни неврони, бързото отстраняване на глутамата след задействането на синапса се извършва от глутаматния носител EAAT2, който присъства в астроцитите. Намаляване на активността на ЕААТ2 и нивото на протеина беше открито в мозъчната тъкан на пациенти с ALS (Rothstein et al., 1992). Това може да доведе до повишаване на извънклетъчната глутаматна концентрация и смърт на моторните неврони. В клиниката благоприятният ефект на лекарството Рилузол, инхибитор на освобождаването на глутамат, в хода на заболяването при хора и трансгенни мишки води до подобрение в медицинското лечение на ALS. Въпреки това, когато неутрализира токсичния ефект, той може да повлияе на физиологичното функциониране на глутамата като повсеместен невротрансмитер на ЦНС.
Ролята на имунните фактори, клетъчни и молекулярни, в ALS е обсъждана от години. Доказано е, както и при много други невродегенеративни заболявания, че възпалението е свързано с развитието на заболяването и е предложено да се използват имуносупресивни лекарства за лечение на ALS. Също така, много пациенти с АЛС имат корелация с наличието на антиганглиоидни антитела, което е накарало някои изследователи да предположат, че АЛС е автоимунно заболяване. Въпреки това, няма изчерпателни доказателства в подкрепа на тази хипотеза.
В лабораторията на авторите на настоящото изобретение неотдавна беше установено, че при невродегенеративни състояния, причинени от механично (аксотомично) или биохимично (глутаматно, оксидативно стрес) увреждане, имунната система играе основна роля. Така беше установено, че активираните Т-клетки, които разпознават антиген на нервната система (NS), стимулират регенерацията на нервите или осигуряват невропротекция. Прави се позоваване на РСТ публикация № WO 99/60021, чието цялостно съдържание е включено тук за справка. По-специално, за Т-клетките, които отговарят на МВР, е доказано, че имат невропротективен ефект при плъхове с частично увреден оптичен нерв (Moalem et al., 1999) и увреждане на гръбначния мозък (Hauben et al., 2000). Доскоро се смяташе, че имунната система изключва имунните клетки от участие в възстановяването на нервната система. Беше доста изненадващо да се открие, че NS-специфичните активирани Т клетки могат да бъдат използвани за ускоряване на регенерацията на нервите или за защита на тъканта на нервната система от вторична дегенерация, която може да последва увреждане, причинено от травма или заболяване на ЦНС или периферна нервна система (PNS).
Авторите също така установиха, че при стресови условия в ЦНС се активира адаптивна имунна реакция за преодоляване на стреса и че този отговор се контролира на генетично ниво. По този начин, преживяемостта на ретинални ганглиозни клетки при възрастни мишки или плъхове след увреждане на зрителния нерв в резултат на притискане или интравитреално инжектиране на токсична доза глутамат е доказано, че е до два пъти по-висока при животни от тези линии, които са резистентни към автоимунни заболявания на ЦНС, отколкото в чувствителни линии. Установено е, че това разграничение се дължи на произхода на благоприятен автоимунен Т-клетъчен отговор, който спонтанно е възникнал след увреждане на CNS, в резистентни, но не и в чувствителни линии. По този начин, степента на оцеляване на невроните след такова увреждане е по-висока, когато настъпи автоимунен Т-клетъчен отговор, при условие, че е правилно регулиран. С други думи, беше показано, че защитен автоимунен отговор възниква като противопоставяне на стресови условия, за да се предпази животното от ефектите на увреждане. Установено е също, че при животни с нарушена способност за регулиране на този отговор или при животни без зрели Т клетки (в резултат на отстраняване на тимуса след раждането), способността за справяне със стресовите състояния се намалява. Като следствие, степента на преживяемост на невроните след увреждане на ЦНС при тези животни е значително по-ниска, отколкото при животни с ефективен механизъм за стимулиране на защитен автоимунен, Т-клетъчно медииран отговор (Kipnis et al., 2001).
Освен това, заявителите са установили също така, че ваксинацията с непатогенни синтетични съполимери, които приличат на собствените си протеини, като кополимер 1 (Сор-1 или Glatiramer), съполимер, съставен от четири аминокиселини случайно: тирозин-глутамат-аланин-лизин (оттук нататък Понятието "Sor-1"), и поли-Glu, Tyr (наричани по-нататък "Poly-YE") и T-клетки, активирани от него, след травматично увреждане на централната нервна система, могат да се използват за повишаване на защитната автоимунитет и следователно, за ума sheniya допълнително увреждане, индуцирано лезии, и може допълнително да защити ЦНС клетки от глутаматна токсичност. Прави се позоваване на предишните патентни заявки на авторите на САЩ No. 09/756301 и 09/765644 от 22 януари 2001 г., включени тук в тяхната цялост чрез позоваване, както ако те са напълно описани тук, съответстващи на WO 01/93893, в който описва, че Sor-1, свързани Sor-1 пептиди и полипептиди, както и техните активирани Т-клетки защитават клетките на централната нервна система от глутаматна токсичност (USSN 09/756301) и предотвратяват или инхибират дегенерацията на неврони или допринасят за регенерацията на нервите в CNS или PNS ( USSN 09/765644). Прави се позоваване и на предишната патентна заявка на САЩ, собственост на авторите, № 09/893344, от 28 юни 2001 г., включена тук чрез препратка в нейната цялост, като че ли е описана тук изцяло, която описва, че съполимерът поли -Glu 50 Tyr 50, бивш наречен polyGT и наричан също Poly-YE, както и Т-клетки, активирани от него, защитават CNS клетките от токсичността на глутамата и предотвратяват или инхибират невроналната дегенерация или стимулират нервната регенерация в CNS или PNS. По-конкретно, в горните приложения е показано, че в оптичните нервни влакна броят на оцелелите ретинални ганглиозни клетки е значително по-висок при мишки, имунизирани с Sor-1 или поли-Glu, Tyr, отколкото при мишки, които са инжектирани с PBS.
Единственото лекарство, което понастоящем е разрешено и налично за лечението на ALS, е рилузол (2-амино-6- (трифлуорометокси) бензотиазол), предполагаем блокер на освобождаване на глутамат, който изглежда има някакъв редуциращ спазъм ефект в дадено състояние, възможно чрез инхибиране на глутаматергичното предаване на ЦНС. Прилага се орално под формата на таблетки. Рилузол не лекува болестта и не облекчава симптомите. Той има умерен до значителен ефект върху пациентите с АЛС, което удължава живота им с около 3 месеца, но не подобрява мускулната сила или неврологичната функция.
Много е желателно да се създадат други лекарства за лечение на заболявания на моторни неврони, включително ALS.
Цитирането или идентифицирането на всяка връзка в този раздел или всяка друга част на това приложение не трябва да се тълкува като допускане, че тази връзка е достъпна като прототип на настоящото изобретение.
Кратко описание на изобретението
В съответствие с настоящото изобретение сега е установено, че имунизацията със Sor-1 може да защити трансгенни мишки с свръхекспресия на SOD1 и мишки след аксотомия на лицевия нерв, двата ALS модела, от дегенерация на моторния неврон. Това, както и фактът, че Sor-1 и Poly-YE са ефективни за защита на ретинални ганглиозни клетки от глутаматна токсичност, показва, че тези полимери са подходящи за лечение на заболявания на моторни неврони, особено ALS.
Настоящото изобретение по този начин се отнася, в един аспект, до метод за намаляване на прогресията на заболяването, защита срещу дегенерация на моторни неврони и / или защита на глутамата от токсичност при пациент, страдащ от заболяване на моторни неврони (MND), който включва имунизиране на споменатия пациент с ваксина, съдържащ активен агент, избран от групата, състояща се от So-1, So-1-свързан пептид, So-1-свързан полипептид и Poly-YE.
Болест на моторния неврон (MND) е всяко заболяване, което засяга моторните неврони на мозъка и гръбначния мозък и включва амиотрофична латерална склероза (ALS), както фамилна (FALS), така и спорадична (SALS) ALS, първична латерална склероза (PLS). ), прогресивна мускулна атрофия (PMA), прогресивна булбарна парализа (PBP или bulbar начало) и техните комбинирани форми, като булбар начало на ALS и bulbar началото на PMA.
В едно изпълнение, методът съгласно изобретението също включва лечение с рилузол или всяко друго лекарство, подходящо за лечението на MND, особено ALS.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до ваксина за намаляване на прогресията на заболяването, за защита срещу дегенерация на моторни неврони и / или за защита срещу токсичността на глутамат в заболяването на моторния неврон (MND), по-специално ALS, съдържащо активно средство, избрано от групата, състояща се от 1, свързан So-1 пептид, свързан So-1 полипептид и поли-Glu, Tyr.
В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до използването на активен агент, избран от групата, състояща се от So-1, So-1-свързан пептид, So-1-свързан полипептид и поли-Glu, Tyr, за производството на ваксина за намаляване на прогресията на заболяването, за защита на от дегенерация на моторни неврони и / или за защита срещу глутаматна токсичност при заболяване на моторни неврони (MND), особено ALS.
Активният агент може да се прилага без адювант или той може да бъде емулгиран в адювант, подходящ за клинична употреба при хора. Адювантът, подходящ за клинично използване при хора, е избран от групата, състояща се от алуминиев хидроксид, алуминиев хидроксиден гел и алуминиев хидроксифосфат. В предпочитано изпълнение на настоящото изобретение, адювантът за ваксина е аморфен алуминиев хидроксифосфат, имащ кисела изоелектрична точка и съотношение на А1: Р от 1: 1 (тук се нарича алум-фос).
В едно предпочитано изпълнение на настоящото изобретение, активният агент на ваксината съгласно изобретението е Sor-1. В друго предпочитано изпълнение на настоящото изобретение, активният агент е поли-Glu, Tyr.
В допълнение, ваксината може да се прилага съгласно режим, който включва приложението на рилузол или друго лекарство, подходящо за лечението на ALS.
Кратко описание на фигурите
Фигура 1 показва, че имунизацията със Sor-1 или Poly-YE без адювант защитава ретиналните ганглиозни клетки (RGC) на мишки от токсичността на глутамата.
Фигури 2А-В показват, че имунизацията със Sor-1 (Фигура 2А) или Poly-YE (фигура 2В) в адювант (CFA) предпазва RGC от мишки от токсичността на глутамат.
Фигури ЗА-В показват ефекта на Poly-YE имунизация (Фиг. ЗА) или Sor-1 (Фиг. ЗВ) върху оцеляването на RGC върху модела на вътреочното налягане (ВОН) при глаукома.
Фигура 4А-В показва резултатите от тест за мускулна сила, извършен върху трансгенни мишки, експресиращи излишък от човешки мутант SOD1 (по-нататък наричани "ALS мишки"). 4А показва средното време (в секунди) на седмица, през което ALS мишки, имунизирани със Sor-1, емулгирани в Alum-phos (мишки 1, 2 и 4) и неимунизирани трансгенни мишки (мишки 3, 5 и 6) се държат върху въртящ се вертикален прът. Фигура 4В показва средното време (в% от първоначалната стойност), по време на което се държат 3 мишки с ALS, имунизирани със Sor-1 в Alum-phos (черни колони) и 3 трансгенни неимунизирани мишки (контролни, сиви колони). За сравнение, степента на прогресиране на заболяването при всички животни се синхронизира в зависимост от времето на началото на мускулната слабост (време 0), като се стандартизира времето на задържане на всяко животно според собственото му първоначално време преди началото на заболяването (първоначално време - 100%). Фигурата показва средното ± SEM време на задържане за всяка група по време на следващите седмици от прогресирането на заболяването.
Фигура 5 показва запазване на телесното тегло на мишки с ALS, имунизирани със Sor-1 в Alum-phos (черни квадрати), в сравнение с неимунизирани мишки (сиви звездички).
6 е графика, показваща оценената продължителност на живота на ALS мишки, имунизирани с Cop 1 в CFA. Парализата се причинява от прогресивна загуба на гръбначния мозък на моторните неврони. Неваксинираните контроли (n = 15) развиват парализа на един или повече крайници и умират на възраст 211 ± 7 дни (средно ± SD). Мишки, които получават Sohr-1, са оцелели в продължение на 263 ± 8 дни.
Фигура 7 показва очакваната продължителност на живота на ALS мишки, имунизирани с Soar-1 в CFA, и ALS мишки, третирани с Riluzole. ALS мишки, третирани с Riluzole и ALS мишки, имунизирани със Sor-1, показват увеличение съответно с 9% и 25% в сравнение с неваксинирани контролни мишки.
На фиг. 6 е показана средната активност на въртене, измерена в определени времеви моменти, получавайки So-1 и нищо не получаващо мишки с ALS. Мишките се оставят да вземат и държат на вертикален проводник (2 mm диаметър) с малка верига в долния край. Тяхната активност беше отбелязана индивидуално, използвайки компютъризирана система и оценявана ежедневно. За статистическа оценка, активността върху въртящ се прът се стандартизира чрез средната активност на всяка мишка от 40 дни до 60 дни. Данните са изразени като средна ± стандартна грешка на средната стойност (SEM). Съществува значителна разлика между третираните и нелекуваните мишки в следващите периоди от време: между 12 и 20 дни (Р2). Избраните полета бяха приблизително на същото разстояние от диска на зрителния нерв (0.3 mm), за да се преодолее променливостта на плътността на RGC в зависимост от разстоянието от диска на зрителния нерв. Полетата са преброени под флуоресцентен микроскоп (увеличение х800), а лицата, които са извършили проучването, не са знаели за лечението, което е получила мишката. Изчислява се средният брой RGC във всяко поле на всяка ретина.
Модел на амиотрофична латерална склероза. Три мишки с ALS на възраст от 75 дни са ваксинирани със Sor-1 емулгиран в Alum-phos (100 μg Sor-1 в общ обем от 100 μl, една подкожна инжекция в страничната област). Мишките се стимулират седмица по-късно и след това се инжектират месечно. Още три трансгенни мишки не са имунизирани и те служат за контролиране на спонтанното прогресиране на заболяването. Мускулната сила се оценява чрез сляпо тестване на времето на задържане на всяка мишка върху въртящ се вертикален прът. Тъй като максималното време, през което повечето животни могат да висят на въртящ се прът, е 5 минути, всеки експеримент е продължил до 5 минути.
Тест за мускулна сила. Тестът се провежда както е описано по-горе (Kong и Xu, 1998). Мишките се оставят да вземат и държат на вертикален проводник (2 mm диаметър) с малка верига в долния край. Вертикалната жица позволи на мишките да използват двата предни и задни крайника, за да вземат жицата. Телата се поддържат във вертикално ориентирано кръгово движение (радиус на окръжност 10 cm) при скорост от 24 rpm. Времето, през което мишката можеше да се мотае на жица, бе отбелязано с таймер. Тъй като повечето от мишките паднаха в рамките на 5 минути, тестът беше спрян след 5 минути. Мишките обикновено се тестват веднъж седмично и тестовете продължават, докато вече не могат да висят върху жицата.
Анализ на данните. Данните за оцеляването бяха анализирани с помощта на критерия Mantel-Cox или чрез използване на регресионен анализ на Cox пропорционални рискове. Статистическата точност беше определена с помощта на еднофакторна ANOVA, последвана от post-hoc процедура Student-Neuman-Keuls с използване на SPSS-PC компютърна програма (SPSS, Chicago, IL).
Пример 1. Защита на невроните от глутаматна токсичност чрез активна ваксинация на Sor-1 емулгиран в Alum-phos
Първо е проучено дали предизвиканата от глутамат токсичност може да бъде блокирана чрез активна ваксинация със Sor-1, емулгирана в CFA или Alum-phos. CFA е адювант, който не е одобрен за употреба при хора и често се използва само при експерименти върху лабораторни животни. Алумофос и други адюванти на алуминиев хидроксид са одобрени от FDA и други упълномощени агенции и са широко използвани във ветеринарни и медицински ваксини.
Sor-1, емулгиран в CFA или Alum-phos (100 μg Sor-1 в общ обем от 100 μl) беше инжектиран подкожно в едната страна на C57BL / 6J мишки, и седем дни по-късно глутамат (200 nmol) беше инжектиран в стъкловидното тяло на мишки., След седем дни се изчислява броят на оцелелите RGCs. Преживяемостта на RGC след глутаматната токсичност без предварителна имунизация се приема като 100%.
Както е показано в Таблица 2, пре-имунизацията със Sor-1 в CFA или в Alum-phos седем дни преди глутаматната инжекция осигурява надеждна защита за ретинални ганглиозни клетки от глутаматна токсичност, но Sor-1 защита, емулгирана в Alum-phos, е значително по-висока, в сравнение с CFA.